El comercio y la navegación entre España y sus colonias se caracterizó por el monopolio de la peninsula. Comerciantes españoles, en especial grandes dinastías de mercaderes establecidos en Sevilla desde la Edad Media, lo controloban todo.
El primer régimen de comercio en los territorios recién descubiertos data de 1493, con el segundo viaje de Colón. Prohibía que los aprticulares llevaran mercancías europeas para negociarlas en el Nuevo Mundo. En esa época, todas las transacciones comerciales se efectuaban a la vista de un funcionario real, que las consignaba en un libro. Las operaciones comerciales iniciales entre españoles e indígenas se llamaron rescates.
El conquistador estaba obligado a entregar a la Corona la quinta parte del oro obtenido y la décima parte de otros productos.
En Cádiz, punto inicial de partida de los barcos que venían al Nuevo Mundo, se estableció una duana bajo la autoridad del obispo Juan Rodríguez de Fonseca. En 1503 se creó la Casa de Contratación de Sevilla, para controlar el comercio entre España y sus colonias. A partir de ese momento, Sevilla se convirtió en el único puerto peninsular desde el cual salían hacia a América embarcaciones con mercancias europeas y fue escogida como sede de la Casa de Contratación, por tratarse de una ciudad protegidad de ataques de extranjeros y piratas.
En 1566 se estableció la salida anual de dos flotas :
15 Lección Comercio colonialhacia el puerto Veracruz ( México), desde donde se conducían las mercancías por vía terrestre hasta Acapulco en el océano Pacífico, para transportarlas luego a Filipinas. Los barcos regresaban por Mexico a Sevilla, cargados de productos asiáticos.Esta flota abastecía de productos europeos a muchas zonas de Centroamérica y el Caribe.
La otra Flota era la de Tierra Firme.Salía en Agosto, rumbo a la costa norte de Suramerica y dejaba mercancías en la Guajira, Santa Marta, Cartagena y Portobelo, desde donde se conducían por tierra a Panamá, para ser llevadas a Perú y Chile. Los barcos regresaban a Panamá cargados de productos suramericanos, especialmente plata del Perú. En Cartagena cargaban el oro y regresaban a España. Los productos europeos descargados en Cartagena se conducían al interior por la ruta del rio Magdalena hasta Honda, desde donde se transportaban a Santa Fe, Bogotá, y Quito. Este sistema encarecía notablemente las mercancías.
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